Diagnosi, terapie e rischi di amputazioni

EMANUELA MASCI *

Con il termine di ischemia critica degli arti inferiori si definisce l’arteriopatia obliterante periferica cronica, caratterizzata clinicamente dalla presenza di dolore cronico a riposo e/o lesioni trofiche, quali ulcere e/o gangrene, di natura aterosclerotica, insorte da oltre 15 giorni, documentata oggettivamente e il cui esito più probabile, in assenza di consistenti miglioramenti emodinamici, è rappresentato da un’amputazione, maggiore nell’arco dei 6-12 mesi successivi. L’incidenza dell’ischemia critica è calcolata intorno ai 500-1.000 soggetti per milione per anno con valori nei diabetici 5-10 volte superiori all’incidenza negli sclerotici; la prevalenza sulla popolazione generale sopra i 55 anni è dell’1.5%. In Italia l’incidenza annua complessiva di ischemia critica si attesta in circa 26.700 pazienti, con un totale di amputazioni maggiori, per cause di tipo ischemico, che raggiunge la cifra complessiva di circa 6.700 casi per ogni anno.

Il destino degli amputati è pesante: la mortalità perioperatoria è del 15-20% se l’amputazione è sopra il ginocchio e del 5-10% nelle amputazioni sotto il ginocchio. Il trattamento di tipo chirurgico e/o endovascolare consiste nel ricanalizzare i vasi ostruiti con diversi tipi di tecniche di chirurgia che vanno dall’endoarteriectomia (asportazione della placca attraverso un’incisione della parete dell’arteria) al confezionamento di un bypass (innesto di un tratto di vaso artificiale su un’arteria occlusa), al PTA stenting (durante un esame angiografico, quindi a paziente sveglio e in anestesia locale, si introduce nell’arteria malata un tubicino sottile dotato in punta di un palloncino, che viene gonfiato quando si raggiunge la zona di restringimento; la pressione esercitata dal palloncino dilata il punto di restringimento, ripristinando il normale flusso sanguigno). Del trattamento di tipo chirurgico e/o endovascolare beneficiano circa il 50-60% dei pazienti, mentre un rimanente 20-25% andrà incontro ad amputazione primaria e il restante 20-25% sarà sottoposto a terapia medica conservativa.

La prognosi risulta particolarmente severa, con risultati nettamente peggiori nell’ischemia critica non rivascolarizzabile, rispetto a quella rivascolarizzabile. L’elevato tasso di mortalità risulta, pertanto, del tutto sovrapponibile a quello riscontrato nelle neoplasie più aggressive. Il 25% dei pazienti con ischemia critica risulta inoperabile e quindi “non rivascolarizzabile” già al momento della diagnosi. Un caposaldo del trattamento dell’ischemia critica degli arti inferiori è rappresentato dalla terapia medica che è idonea nei casi in cui non vi è indicazione alla terapia chirurgica ed interventistica o quando queste hanno fallito. È sempre indicata come terapia adiuvante. Il primo approccio alla malattia vascolare periferica di tipo critico consiste primariamente nell’aumento della portata ematica distrettuale con terapia farmacologica, nel trattamento delle infezioni batteriche locali, nella riduzione dell’edema e nella riduzione del dolore.

La angiogenesi terapeutica è una terapia rigenerativa finalizzata allo sviluppo di nuovi vasi per incrementare il flusso ematico in aree scarsamente vascolarizzate e ad alto rischio di lesioni ischemiche. Trova indicazione negli stadi più avanzati della patologia ostruttiva aterosclerotica e diabetica periferica, in pazienti quindi con quadro di ischemia critica degli arti inferiori e particolarmente in quelli non suscettibili di interventi di rivascolarizzazione o già sottoposti ad essi con insuccesso. In tali circostanze il ricorso all’angiogenesi terapeutica sembra offrire promettenti risultati. Con il termine angiogenesi si comprendono: arteriogenesi, vasculogenesi e angiogenesi propriamente detta che rappresentano tre differenti aspetti integrati in un unico processo. Con angiogenesi si definisce il processo di formazione di nuovi capillari che prendono origine in seguito ad attivazione e migrazione delle cellule di rivestimento della parete interna dei vasi, cellule endoteliali, da capillari preesistenti.

La vasculogenesi è definita come formazione di nuovi capillari per l’intervento di cellule staminali mesenchimali indifferenziate indicate come cellule progenitrici endoteliali. La arteriogenesi riguarda lo sviluppo di collaterali da arteriole preesistenti che vanno incontro ad un aumento di diametro; ciò si traduce nella formazione di un circolo collaterale, a monte della zona ischemica, avente la funzione di superare gli ostacoli rappresentati dalle occlusioni aterosclerotiche fungendo da by pass naturali. Lo stimolo all’innesco di tale processo risulta essere prevalentemente dipendente da fattori infiammatori come il monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) piuttosto che fattori ipossici (HIF-1) o di crescita (VEGF) come invece avviene per vasculogenesi e angiogenesi. Pertanto, prendendo esempio da questi meccanismi naturali di neovascolarizzazione protettiva, sono stati condotti studi ed esperienze di lavoro atte a promuovere questi meccanismi rigenerativi tissutali e da tali esperienze nasce la medicina rigenerativa che identifica, appunto, l’insieme delle ricerche e delle terapie che, nel perseguire l’obiettivo della rigenerazione, utilizzano le cellule staminali.

Le cellule staminali possono essere distinte per alcune peculiarità: la potenzialità differenziativa o plasticità e il tessuto d’origine. A seconda della loro potenzialità differenziativa, le staminali vengono definite totipotenti quando hanno la possibilità di trasformarsi in tutti i tipi di cellule dei tessuti embrionali e extraembrionali (placenta e cordone ombelicale), pluripotenti quando hanno la possibilità di differenziarsi nei vari tipi di cellule dei tessuti embrionali ma non dei tessuti extra embrionali, multipotenti in grado di specializzarsi in tutti i tipi cellulari di un tessuto, oligopotenti capaci di differenziarsi in pochi tipi cellulari ed infine unipotenti, che evolvono verso un solo tipo di cellula per formare uno specifico tessuto. In base al tessuto d’origine possiamo distinguerle in:

• CELLULE STAMINALI EMBRIONALI
• CELLULE STAMINALI DEL CORDONE OMBELICALE
• CELLULE STAMINALI ADULTE

Sono cellule virtualmente presenti in tutti gli organi e tessuti di un organismo già differenziato. La funzione principale svolta da questa classe cellulare è quella di sostituire le cellule morte a o causa del normale turn-over cellulare o in seguito a ferite o determinate condizioni patologiche. Le più importanti cellule staminali adulte sono quelle ematopoietiche e quelle mesenchimali. Per la terapia cellulare autologa utilizziamo i monociti: una classe di globuli bianchi appartenenti cioè al sistema immunitario innato, essenziali per la difesa dell’ospite, non solo perché effettori dell’eliminazione diretta degli agenti esterni (a esempio tramite fagocitosi o uccisione dei microbi) ma anche perché organizzatori delle fasi di inizio e risoluzione dell’infiammazione, assumendo la capacità di eliminare cellule e tessuti danneggiati diventando “secernenti fattori di crescita”, tra cui VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) e PDGF (Platelet-Derived Growth Factor), promuovendo
angiogenesi e rimodellamento tissutale da strutture già esistenti ma non efficienti a svolgere il compito di perfusione tissutale di O2.

Per attuare quindi la procedura della terapia cellulare autologa si effettua un comune prelievo di sangue periferico e attraverso un kit specifico vengono estratti i monociti, successivamente inoculati nel tratto peri-arterioso dell’arto non vascolarizzato. Negli ultimi anni, lo sviluppo delle tecnologie ha portato ad un fiorire di sperimentazioni cliniche sulla terapia cellulare in svariati campi della medicina per il trattamento di molteplici patologie. Riguardo all’ischemia critica sono stati effettuati numerosi studi che hanno dimostrato che le cellule mononucleate inducono la formazione di circoli collaterali nell’arto ischemico attraverso il rilascio di
fattori di angiogenici e citochine. Ulteriori studi hanno dimostrato che vi è una differenza significativa in termini di guarigione di lesioni trofiche e di salvataggio d’arto nei pazienti trattati con terapia cellulare e che non vi è differenza tra il prelievo da midollo osseo o da sangue periferico in termini di efficacia. Anzi, il prelievo da sangue periferico offre vantaggi in termini di minore invasività. Pertanto la terapia cellulare rappresenta una nuova ma già consolidata frontiera nel trattamento dei danni indotti dall’ischemia nei distretti arteriosi ed in particolar modo in quelli deputati all’irrorazione degli arti inferiori.

* medico, Rome American Hospital

SCARICA L'ESTRATTO